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核受体RORγ在真菌毒素诱导的肝损伤过程中调节胆固醇代谢基因的全基因组结合的研究

来源:https://www.mdpi.com/2072-6643/13/8/2539 发布时间:2022-05-19

真菌毒素毒理学



核受体RORγ在真菌毒素诱导的肝损伤过程中调节胆固醇代谢基因的全基因组结合的研究

Orphan Nuclear Receptor RORγModulates the Genome-Wide Binding of the Cholesterol Metabolic Genes during Mycotoxin-Induced Liver Injury
 

摘要:肝脏是控制全身能量代谢的关键器官,维持脂质稳态对肝脏功能正常运行至关重要,真菌毒素会诱导脂代谢失调从而导致肝损伤。本实验研究了核受体(NR)RORγ在脂质代谢中的潜在作用,并探讨其在受真菌毒素感染的仔猪肝脏胆固醇代谢中的作用。结果显示,与对照组相比,真菌毒素使仔猪肝脏组织受损,血清ALT、AST、和ALP水平升高,肝脏中胆固醇含量和胆固醇生物合成/转化基因表达均降低。通过全基因组芯片序列分析发现,RORγ与仔猪肝细胞胆固醇代谢基因结合,真菌毒素降低了RORγ基因组结合的比例,这种现象尤其在胆固醇代谢途径中更加明显。本研究对真菌毒素诱导的肝损伤中胆固醇代谢的调控机制进行了深入解析,并提出基于NRs为治疗靶点的抗真菌毒素药物开发策略。
 
关键词RORγ,核受体,芯片序列,肝损伤,真菌毒素

 

1 真菌毒素污染损伤仔猪肝脏


       从2个商业农场中收集哺乳期母猪的饲料样本用于评估真菌毒素污染,包括AFB1、DON、ZON和OTA,发现其中1个农场的饲料样品受到真菌毒素污染(MTE暴露农场),表明4种真菌毒素污染水平明显较高(图1A)。测定2个农场中新生仔猪血天冬氨酸转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)含量,发现MTE组中血清AST、ALT、ALP水平显著升高(图1B),表明与对照组相比,MTE组的仔猪肝脏受损。

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图1  真菌毒素暴露对肝细胞的影响
 

2 真菌毒素降低仔猪肝脏胆固醇含量


       GSEA标志过程的基因本体分析显示,参与胆固醇代谢的基因属于最丰富和最下调的途径之一(图2A、B)。通过Pathway-focused分析,发现在MTE组的细胞中,乙酰辅酶A的相关基因减少(图2C)。通过qRT-PCR分析显示,胆固醇代谢基因,尤其是胆固醇生物合成和转化相关基因在MTE组仔猪的肝脏中表达水平较低(图3)。此外,与对照组相比,MTE组的仔猪肝脏中的胆固醇和胆汁酸含量显著降低(图3F、G)。这些结果表明新生仔猪的肝脏胆固醇对真菌毒素高度敏感。
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图2  仔猪肝脏中胆固醇代谢受真菌毒素的影响
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图3  真菌毒素对胆固醇和胆汁酸的影响


3 真菌毒素感染降低RORγ与调控胆固醇代谢基因的结合

        
         核受体在胆固醇代谢的调解中发挥关键作用,RORγ是猪肝中合成胆固醇的转录因子,本研究发现,与对照组相比,MTE组的仔猪肝脏中RORγ的基因表达水平下降,为阐明其潜在机制,对仔猪肝脏进行RORγ芯片序列分析。该分析确定了5890个RORγ结合位点(图4B),芯片序列峰值表明,细胞代谢过程中,相同基因在不同组的相对丰度存在显著性差异(图4C)。图4D与图4E中,两组不同结合位点也表明RORγ的功能会受到真菌毒素影响。
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图4  仔猪肝脏RORγ富集的全基因组芯片序列分析
 
 
结论:真菌毒素暴露会改变肝脏胆固醇代谢基因程序、胆汁酸合成和主调节因子RORγ的转录活性,导致总胆固醇含量降低和肝细胞凋亡数量增加,最终导致肝脏损伤。

 
 
Li, KQ (Li, Kaiqi)  ; Li, H (Li, Hao)  ; Zhang, KX (Zhang, Kexin)  ; Zhang, JY (Zhang, Jinying) ; Hu, P (Hu, Ping)  ; Li, YW (Li, Yanwei)  ; Gu, HT (Gu, Haotian)  ; Liu, HY (Liu, Hao-Yu); Yang, ZP (Yang, Zhangping)  ; Cai, DM (Cai, Demin) . Orphan Nuclear Receptor ROR gamma Modulates the Genome-Wide Binding of the Cholesterol Metabolic Genes during Mycotoxin-Induced Liver Injury.NUTRIENTS.2021;13(8);2539.
 




 
文稿:胡泓臣       编辑:上官国莲       审核:王敬敬